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Importanza del Trabecular Bone Score (TBS) nello studio con MOC DEXA dell'osteoporosi
Definizione di TBS e sua validazione/implicazione clinica
TBS è un'analisi strutturale risultante da una valutazione calcolata delle variazioni del livello di grigio dei pixel nelle immagini LS DXA ottenute in precedenza. È un indice di microarchitettura ossea correlato con parametri di resistenza ossea. Valori più alti di TBS indicano una migliore microarchitettura, mentre valori più bassi indicano una microarchitettura degradata.
Gli studi hanno dimostrato con forza che il TBS predice le fratture indipendentemente dalla BMD e da altri fattori di rischio clinico per la frattura. Il valore aggiunto del TBS rispetto alla BMD nella valutazione del rischio di frattura è stato ampiamente documentato in studi trasversali, prospettici e longitudinali e approvato dalle società mediche del settore osseo (IOF, European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, e ISCD). Più recentemente, per le regioni in cui le linee guida di intervento si basano esclusivamente sul punteggio T della BMD, è stato sviluppato un approccio alternativo per l'utilizzo del TBS nella pratica clinica basato su un aggiustamento dell'offset "equivalente al rischio" del punteggio T della BMD. Le prime convalide di questo approccio illustrano come il TBS contribuisca alla valutazione del rischio di frattura vertebrale aumentando la specificità del modello (di circa il 20%) senza comprometterne la sensibilità.
L’osteoporosi è una malattia sistemica caratterizzata da una diminuzione quantitativa generalizzata della massa ossea e da alterazioni qualitative del tessuto osseo che predispongono ad un’aumentata fragilità ossea, con conseguente aumento del rischio di fratture.
Le sedi più frequenti di frattura da fragilità sono le vertebre, l’estremo prossimale del femore, l’estremo distale del radio e l’estremo prossimale dell’omero. La frattura vertebrale (FVO) è il tipo più comune nell’anziano. Nonostante i dati attuali di alte percentuali per le fratture da fragilità, l’osteoporosi resta ancora sconosciuta e non trattata in oltre il 50% dei pazienti che presentano questa tipologia di frattura. La frattura si realizza quando il carico supera la sua capacità di resistenza dell’osso. Oggi si ritiene che la resistenza sia legata oltre che alla quantità dell’osso (massa) anche alla sua qualità (intesa come architettura, composizione e distribuzione spaziale delle macromolecole, presenza di microfratture). I determinanti della resistenza ossea sono la densità minerale ossea (BMD) e le proprietà qualitative dell’osso (micro- e macro-architettura trabecolare, grado di mineralizzazione, proprietà collageniche, capacità di riparazione dei micro-traumi). L’evento fratturativo, perciò, può essere conseguenza sia di una riduzione della BMD, sia di un’alterazione qualitativa dell’osso, che, infine, di una diminuzione di entrambe le componenti. Mentre la BMD può essere facilmente misurata con il metodo della assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA), le tecnologie per lo studio della struttura microarchitetturale vanno dall’analisi istomorfometrica e micro-calcolata con tomografia a raggi X (μCT), alla biopsia della cresta iliaca 1 , alla tomografia computerizzata quantitativa ad alta risoluzione periferica (HRpQCT) 2 , sino alla risonanza magnetica (MRI) 3 non di uso comune nella routine clinica. La misurazione BMD mediante DXA è la base per la diagnosi di osteoporosi; essa è definita dal valore del T-Score preso in considerazione per la diagnosi nei siti della colonna vertebrale, de femorale prossimale e del radio distale. Riguardo ai valori di BMD che definiscono l’osteoporosi, vi è consenso soltanto per le donne dopo la menopausa, per cui un valore di “T-score” inferiore a -2,5 è considerato osteoporosi. Il T-score indica di quante “deviazioni standard” il valore di BMC o BMD osservato in un soggetto è al disotto del valore medio di BMC o BMD di una popolazione di controllo, composta da soggetti sani dello stesso genere e giovani adulti (l’età in cui si arriva al picco di massa ossea). Un valore di T-score superiore a -1 è considerato normale, fra -1 e -2,5 è definito “osteopenia”, e un valore inferiore a -2,5 è definito osteoporosi. Per gli uomini, che per varie ragioni sono meno soggetti all’osteoporosi e generalmente vi arrivano in età più avanzata delle donne, non ci sono valori-soglia universalmente accettati, anche se oggi, la maggior parte degli studi accetta i valori di T-score definiti per le donne. Fattori scheletrici ed extra-scheletrici aggiuntivi, come ad esempio, l’età, lo stile di vita alimentare, l’uso di alcool, il fumo, la familiarità, la presenza di una prima frattura e il rischio di caduta, contribuiscono alla valutazione globale del rischio di frattura nell’osteoporosi; tali fattori di rischio non sono considerati dalla DXA, ma vengono valutati ad oggi solo dal Risk Assessment Tool Fracture (FRAX). Si tratta di un sistema per calcolare il rischio assoluto di fratture da osteoporosi in donne e uomini tra i 40 ei 90 anni per i successivi 10 anni, che non hanno ricevuto farmaci anti osteoporotici (AOM). Questo indice è nato dalla consapevolezza che molte fratture si verificano anche in persone con valori di densità ossea sopra la soglia di ≤ 2,5 T-score (valore di densità ossea che definisce l’osteoporosi) 4 . Quindi l’algoritmo del FRAX dà il valore di rischio globale assoluto per i principali rischi fratturativi integrando 10 dei fattori clinici ritenuti attendibili, dagli esperti della WHO (World Health Organization). Occorre sempre considerare come il FRAX sia ad alta specificità ma a bassa sensibilità per la diagnosi di osteoporosi . La microarchitettura dell’osso spongioso è un fattore determinante della resistenza ossea che non può essere misurato dalla DXA. Per soddisfare l’esigenza di uno strumento clinico in grado di valutare la microarchitettura ossea, è stato sviluppato il Trabecular Bone Score (TBS).
Trabecular bone score Il TBS è un indice quantitativo che classifica lo stato di microarchitettura dell’osso e viene calcolato congiuntamente al risultato densitometrico senza dover eseguire ulteriori specifici esami. Sviluppato da un team multidisciplinare di ricerca e sviluppo, l’algoritmo del TBS iNsight applica un metodo usato in geofisica per analizzare la microarchitettura dell’osso trabecolare. Dall’immagine DXA prodotta dal densitometro osseo senza eseguire ulteriori esami, l’algoritmo brevettato del TBS iNsight rianalizza la dinamica spaziale delle variazioni dell’intensità dei pixel sul tratto vertebrale lombare, ricrea una mappatura qualitativa trabecolare, permettendo una valutazione della microarchitettura dell’osso per ogni corpo vertebrale (Fig sottostante).
Precedenti studi in vivo dimostravano chiaramente che l’indice ottenuto dalla rianalisi del TBS era fortemente correlato con i parametri essenziali della microarchitettura dell’osso identificati da Parfitt (TbSp, TbN, ConnD), rispecchiando in toto la tridimensionalità ossea; queste correlazioni erano indipendenti dal valore di densità minerale ossea (BMD). Recenti studi sottolineano come alti valori di TBS siano associati con una migliore struttura dell’osso, mentre bassi valori di TBS indichino un decadimento osseo.
Viene misurato a livello della colonna lombare, con la stessa regione di interesse della misurazione della BMD; le vertebre escluse dal calcolo della BMD (per esempio vertebre con tra 1.200 e 1.350 è considerato indice di microarchitettura parzialmente degradata; e TBS ≤ 1.200 definisce una microarchitettura altamente degradata. La valutazione dell'immagine sottostante indica un TBS di 1.375 che esprime una norma architettura ossea.
Questi punti di riferimento sono stati stabiliti per analogia con le tre categorie della BMD, vale a dire, massa ossea normale, osteopenia e osteoporosi. Un range di normalità per TBS negli uomini non è stato ancora proposto 1 . Pur non essendo ancora ben definita l’importanza del TBS per fornire ulteriori informazioni sul rischio di frattura vertebrale rispetto al solo esame DXA, la Food and Drug Administration(FDA) e l’Agenzia Europea di Medicina (EMA) hanno approvato l’uso di TBS come coadiuvante dell’esame standard DXA. Non esiste ad oggi nessuna linea guida su come utilizzarlo nella comune pratica clinica. Pertanto è stata proposta dalla Società Internazionale per la Densitometria Clinica (International Society for Clinical Densitometry) la formazione di una task force di specialisti in grado di analizzare e valutare tutti i lavori attualmente presenti sul TBS, per una possibile introduzione nella pratica clinica e per definirne la posizione ufficiale. Il valore aggiunto del TBS alla normale DXA per la valutazione del rischio di frattura nella malattia reumatica è stato documentato in molti studi trasversali 2 3; il TBS nelle osteoporosi secondarie soprattutto potrebbe fornire importanti informazioni riguardo alla salute dell’osso non prevedibili e affidabili dal dato densitometrico.
TBS nell'osteoporosi secondaria endocrino-mediata
TBS e diabete mellito
È assodato che lo scheletro è uno degli organi colpiti dal diabete mellito di tipo 1 e 2, elencando il diabete come uno dei fattori di rischio per le fratture da fragilità. Nonostante l'elevato rischio di fratture nei diabetici, la loro densità minerale ossea è generalmente più elevata rispetto ai non diabetici. Pertanto, si ipotizza che il diabete possa essere associato a una riduzione della forza ossea che non si riflette nella sola misurazione della densità minerale ossea. Prove robuste hanno dimostrato che, diversamente dalla BMD, la TBS è inferiore nei diabetici rispetto ai non diabetici. Nel 2013, Leslie et al. sono stati i primi a riportare questo risultato in uno studio su 29.000 donne, di cui 2.356 avevano il diabete. Inoltre, è stato confermato che il TBS è correlato negativamente ai livelli di HbA1c (ad es. la struttura ossea è rimasta normale quando l'HbA1c era inferiore a 7,5), alla glicemia a digiuno e all'insulina a digiuno [59 , 60 ] . Attualmente, diversi studi condotti su più di 40.508 (4.269 diabetici) individui complessivamente hanno dimostrato con forza che la TBS è inferiore nei diabetici rispetto ai controlli, mentre la BMD è più alta nei diabetici rispetto ai controlli. Inoltre, il TBS supera la BMD nella discriminazione e nella previsione delle fratture nei diabetici. Una recente meta-analisi di 7.819 donne e uomini ha anche mostrato che il diabete di tipo 2 era associato a una diminuzione della TBS in modelli completamente aggiustati; e che rispetto ai controlli, anche i prediabetici avevano TBS significativamente più basso]. Nel complesso, la combinazione di TBS e BMD migliora in modo incrementale la previsione della frattura. Tuttavia, l'aumento del rischio di fratture non è interamente spiegato dalla differenza di TBS tra diabetici e non diabetici: il diabete è associato a un aumento del 32% del rischio di fratture; considerando che una diminuzione della deviazione standard nel TBS è associata a un aumento di 1,27 volte (95% CI 1,10-1,46) del rischio di frattura nei diabetici. Il meccanismo rimane poco chiaro. Un'ipotesi per spiegare l'associazione di TBS con il diabete è che i prodotti finali della glicazione avanzata potrebbero mediare questa associazione. Tuttavia, richiede ulteriori indagini per essere dimostrato vero.
TBS e disturbi dell'ormone della crescita (GH).
Il GH è un importante regolatore della crescita ossea; i suoi effetti sono importanti per mantenere la massa ossea [ 73 ]. Il deficit dell'ormone della crescita (GHD) è correlato alla ridotta resistenza ossea e la terapia sostitutiva a lungo termine con GH può far regredire con successo questa condizione [ 68 ]. L'effetto del trattamento con GH sulla qualità ossea non è chiaro. Kužma et al. hanno mostrato che la qualità ossea, valutata dal TBS, migliorava solo nei casi di GHD con livelli sufficienti di vitamina D. Tuttavia, dopo 7 anni di trattamento con GH è stata osservata una diminuzione insignificante della TBS [ 74 ]. L'acromegalia è una malattia rara caratterizzata da eccesso di GH e fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), causata principalmente da adenoma ipofisario produttore di GH [ 75]. L'evidenza mostra che i pazienti con acromegalia sono predisposti a sviluppare fratture indipendentemente dai loro valori di densità minerale ossea. Per spiegare l'elevata incidenza di fratture in questi pazienti, il TBS può essere utile nella valutazione della fragilità scheletrica, dato che la BMD non è in grado di valutare con precisione la resistenza ossea. Precedenti studi hanno suggerito che l'eccesso di GH può influenzare positivamente l'osso corticale e influenzare negativamente l'osso trabecolare [ 74 ]. Attualmente, ci sono risultati di BMD contrastanti nell'acromegalia, che mostrano principalmente nessun effetto o aumento. Inoltre, il trattamento con acromegalia ha avuto effetti diversi su TBS e BMD: il TBS è diminuito significativamente, mentre la BMD è aumentata [ 74 ].
TBS nell'iperparatiroidismo
L'iperparatiroidismo primario (PHPT) è un disturbo endocrino caratterizzato da elevati livelli di ormone paratiroideo con ipercalcemia. I pazienti con PHPT presentano un aumentato rischio di fratture. Diversi studi hanno riportato che i casi di PHPT hanno ridotto il TBS, indicando un deterioramento della microarchitettura ossea. TBS ha dimostrato di essere un predittore di frattura indipendente dalla BMD nei pazienti con PHPT. Inoltre, i pazienti fratturati con PHPT avevano TBS inferiore rispetto a quelli non fratturati. Inoltre, i valori di TBS sono migliorati significativamente dopo la paratiroidectomia rispetto alla gestione conservativa del PHPT.
TBS nell'ipertiroidismo
L'ormone tiroideo stimola il riassorbimento osseo. L'ipertiroidismo è associato a perdita ossea e aumento del rischio di fratture. Un'associazione negativa tra i parametri ossei e il livello di fT4 è stata segnalata da Hwangbo et al.. Inoltre, la TBS è stata studiata in pazienti con carcinoma tiroideo sottoposti a terapia soppressiva dell'ormone stimolante la tiroide a lungo termine , ed è risultata inferiore rispetto ai pazienti in terapia a breve termine. È stato dimostrato che la malattia di Grave , una malattia autoimmune che causa ipertiroidismo, ha una forte correlazione con la diminuzione della TBS, mentre la BMD non differiva tra i casi e i gruppi di controllo. I risultati degli studi sulla TBS e le condizioni di salute esibite con l'ipertiroidismo sono in linea tra loro e portano la prova che la TBS è un parametro osseo che aiuta nella gestione dei pazienti affetti da questo disturbo della tiroide.
TBS nell'ipercortisolismo
La malattia di Cushing (CD) è caratterizzata da un aumento del livello di cortisolo, vale a dire ipercortisolismo; ed è una causa endocrina dell'obesità. È stato dimostrato che l'ipercortisolismo ha un effetto negativo sull'osso a causa della ridotta formazione ossea che provoca. Tuttavia, è stato segnalato solo un lieve calo della densità minerale ossea; mentre il declino del TBS è stato più pronunciato. Inoltre, il TBS era inferiore nei CD rispetto ai pazienti con obesità primaria, indicando la sensibilità del TBS nel rilevare le variazioni lungo lo spettro dell'ipercortisolismo. Eller-Vainicher et al. ha studiato la TBS nell'ipercortisolismo subclinico; e ha dimostrato che la diminuzione del TBS era associata all'eccesso di cortisolo e alla gravità delle fratture e che il TBS era più accurato della BMD nell'identificare i pazienti ad alto rischio di frattura. È interessante notare che Gonzalez Rodriguez et al. hanno concluso nel loro studio che alti valori di cortisolo serale erano associati a basso TBS e aumento della prevalenza di fratture nelle donne sane in postmenopausa. Questa evidenza suggerisce l'utilità del TBS nella valutazione della salute delle ossa nello spettro dei disturbi del cortisolo.
TBS e altri disturbi endocrini
Pochi sforzi sono stati dedicati allo studio della TBS in condizioni di ipogonadismo , come la sindrome di Klinefelter o la privazione di estrogeni . La TBS non è cambiata in modo significativo tra gli uomini con la sindrome di Klinefelter rispetto ai controlli; mentre la densità minerale ossea era inferiore nei casi. In condizioni di privazione di estrogeni, la diminuzione del TBS è stata superiore alla diminuzione della densità minerale ossea, suggerendo il suo ruolo indipendente nella valutazione della salute ossea e nella previsione delle fratture in questi individui.
L'aldosteronismo primario (PA), caratterizzato dall'ipersecrezione di aldosterone, è associato ad un elevato rischio di fratture; un fatto privo di supporto da studi che valutano l'associazione tra PA e BMD. Kim et al. ha studiato i valori di TBS e BMD nei casi di PA rispetto ai controlli e ha dimostrato che il TBS era significativamente più basso tra i casi rispetto ai controlli, mentre la BMD non cambiava significativamente tra i due gruppi. La PA potrebbe rappresentare un altro disturbo endocrino in cui la TBS supera la BMD nella valutazione della fragilità scheletrica e nella spiegazione dell'alto rischio di fratture.
TBS nell'obesità
Esistono prove incoerenti sulla presenza di rischio di fratture e condizioni di salute delle ossa nell'obesità. In generale, la BMD si è dimostrata più alta tra gli obesi, mentre la TBS è più bassa. La differenza nelle loro associazioni con il BMI è stata principalmente indirizzata alla possibile limitazione tecnica di TBS. Tuttavia, l'impatto del tessuto molle sovrastante sul sito di misurazione non è solo una questione di TBS. È problematico anche per la BMD. Tuttavia, per tenere conto di tale limitazione negli obesi, il TBS non viene applicato a soggetti con un BMI > 37 kg/ m2. Inoltre, per una comprensione più approfondita e per cercare una soluzione a questo problema, è stata recentemente sviluppata una correzione per lo spessore diretto dei tessuti molli regionali, tenendo conto del morfotipo dei pazienti, per l'algoritmo TBS e ha dimostrato di superare questa limitazione. Ulteriori indagini sull'algoritmo TBS aggiornato, per quanto riguarda la regolazione dei tessuti molli, sono necessarie per supportare questa prova iniziale.
Conclusione
Le alterazioni della resistenza ossea in alcuni disturbi endocrini non sempre si riflettono nei valori della densità minerale ossea, in quanto la loro causa potrebbe risiedere nella microarchitettura dell'osso. L'utilità del TBS nella valutazione del rischio di frattura nell'osteoporosi primaria e nel diabete è stata ampiamente stabilita. Tuttavia, ulteriori studi più ampi potrebbero aiutare a comprendere più a fondo il comportamento della TBS in altri disturbi endocrini in cui la presenza di un aumento del rischio di fratture non è (o solo parzialmente) spiegata dai valori della BMD, mentre la TBS da sola o in combinazione con la BMD si è dimostrata promettente a spiegare l'aumento del rischio di fratture.
In sintesi, la conoscenza della microarchitettura ossea arricchisce la nostra comprensione della fisiopatologia dell'osteoporosi primaria e secondaria. Tuttavia, la qualità ossea non può essere caratterizzata in modo esaustivo da un unico parametro. Le attuali tecniche di imaging non invasive in combinazione con tecniche meccaniche e compositive ex vivo potrebbero fornire una comprensione approfondita della qualità ossea. Attualmente, l'integrazione dell'uso combinato di BMD, TBS e fattori di rischio clinico nella routine clinica si è dimostrata efficace per la gestione dell'osteoporosi e del rischio di frattura. Questa combinazione, all'interno di FRAX o meno, ci consente di mettere a punto il rischio di stratificazione delle fratture, la decisione terapeutica e la gestione della malattia.